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Erfolgreiche Gentherapie für neurodegenerative Adrenoleukodystrophie (ALD)

Gentherapie ist ein heikles Thema. Im Prinzip gibt es eine Fülle von Krankheiten, die auf eindeutige Genmutationen zurückzuführen sind und grundsätzlich durch relativ einfache gentechnische Methoden repariert werden können. Die Techniken für eine solche gentechnische Manipulation dafür sind erprobt und funktionieren auch verlässlich. Das Problem ist die übertragung des “neuen”, sprich nicht mutierten Gens. Für diese Übertragung, also das Einschleussen des Gens in die Zielzelle benötigt man nach wie vor virale Vektoren, also Viren, die so “entschärft” wurden, dass sie die Zielzellen nicht beschädigen oder verändern. Grundsätzlich sind diese perfekt geeignet diese Aufgabe zu erfüllen, da es sich dabei um ihr natürliches Vorgehen handelt.

Bild Chromosomen Wikipedia

Nach einigen dramatischen Rückschlägen der letzten mit Gamma Retroviren, bei denen es zu immunologischen Überreaktionen gegen die verwendeten Viren oder zu krebserzeugenden Veränderungen durch die Integration des neuen Erbmaterials kam, wurden die meissten Studien zur Gentherapie eingefroren und die damit beschäftigten Wissenschaftler kehrten vom Krankenbett an die Laborbank zurück, um sich neue Gedanken über die Sicherheit dieser viralen Vektoren zu machen. Eine Menge neuer Ansätze wurde erprobt und neue Überwachungsprotokolle wurden etabliert, um die krebserzeugenden Entartungen der Zielzellen zu erkennen und auszuschliessen.
Mit einem neuartigen Ansatz wurden nun zwei Jungen in Frankreich durch Forscher des INSERM behandelt, die an der X-linked Adrenoleukodystrophie (ALD) litten, einer durch eine Mutation auf dem X-Chromosom vermittelte neurodegenerative Erkrankung, die zur Degeneration der Myelinscheiden im Gehirn führt. X-linked bedeutet, dass nur junge Männer diese Krankheit entwickeln und unbehandelt sehr früh zum Tode des Patienten führt. Die Myelin-Degeneration wird durch eine Störung des Lipidstoffwechsels ausgelöst, was Abbau von langen Fettsäuren verhindert und zur Beschädigung von Mikrogliazellen im Gehirn führt. Das mutierte Gen ABCD1 codiert für den Fettsäuretransporter ALD, der den Transport der Fettsäuren in die Peroxisomen, den Ort ihres Abbaus, steuert.
Bislang bestand die einzige Behandlungoption der ALD in einer Blutstammzelltranplantation mit vorhergehender Bestrahlung, um die mutierten Stammzellen des Patienten zu vernichten. Diese Behandlung birgt aber Risiken und ist immer durch die Verfügbarkeit passender Spender limitert.
Für die neuartige Gentherapie wurden nun lentivirale Vektoren, also vom HIV abstammende, gentechnisch veränderte Viren verwendet, um das nicht mutierte ABCD1-Gen in die zuvor extrahierten Blutstammzellen der Patienten einzubringen. Der Vorteil von lentiviralen Vektoren ist die Infektion von Zellen, die sich nicht aktiv teilen, da dies die Manipulation von Stammzellen ermöglicht. Ausserdem wurden die Viren mit sogenannten SIN-LTRs bestückt. LTRs (long terminal repeats) sind die endständigen genetischen Wiederholungen des viralen Genoms und dienen der Integration der viralen DNA in Wirtsgenom sowie der transkriptionellen Regulation der viralen Gene. Das kann nun zu zwei unterschiedlichen Problemszenarien in der therapierten Zelle führen: Einerseits kann die Integration der viralen DNA in ein Tumorsuppressorgen erfolgen, wobei dessen krebshemmende Wirkung eliminiert wird. Andererseits können die transkriptionell aktiven LTRs ein benachbartes Onkogen aktivieren, was ebenfalls in einer krebsartigen Veränderung der Zelle resultieren kann. Um dies zu verhindern wurden die oben genannten SIN-Vektoren eingesetzt, wobei SIN für selbstinaktivierend (self inactivating) steht. In deren Fall inaktiviert sich das LTR selbstständig bei der Integration in das Wirtsgenom. Ein elegante und sehr wirkungsvolle Methode.
Die beiden Jungen wurden also mit diesen Vektoren behandelt und in beiden wurden später Zellen, die das “gesunde” Protein exprimieren (9-14%), gefunden. Um die Krebsentstehung auszuschliessen, wurden die manipulierten Stammzellen sequentiell untersucht, wobei keine Integrationsstelle sich als vorherrschend entwickelte, was ein eideutiger Beweis für eine krebsartige Vermehrung gewesen wäre. In Zeiträumen zwischen 14 und 16 Monaten nach der Infusion der “korrigierten” Zellen verringerte sich die Demyelisierung im Gehirn der Patienten und stoppte dann komplett, was zu einer eindeutigen Verbesserung der Symptome führte. Auch in Hirnscans konnte der Effekt der Therapie eindeutig gezeigt werden. Inzwischen ist die Behandlung der Jungen 3 Jahre alt und in sequentiellen Untersuchungen wurden bislang keine krebsartigen Vermehrungen von Blutstammzellen beobachtet.
Trotz dieser vielversprechenden Ergebnisse der neuen lentiviralen SIN-Vektoren kann deren Sicherheit für die Gentherapie nicht als bewiesen betrachtet werden. In einer anderen Ausganssituation könnten dieselben Vektoren die zuvor beobachteten Problem auslösen oder nicht die erhoffte Effizienz der Genübertragung liefern. Aber ein wegweisender Schritt zur Wiederbelebung der schlummernden Gentherapieansätze stellt diese Arbeit mit Sicherheit dar.

Cartier, N., Hacein-Bey-Abina, S., Bartholomae, C., Veres, G., Schmidt, M., Kutschera, I., Vidaud, M., Abel, U., Dal-Cortivo, L., Caccavelli, L., Mahlaoui, N., Kiermer, V., Mittelstaedt, D., Bellesme, C., Lahlou, N., Lefrere, F., Blanche, S., Audit, M., Payen, E., Leboulch, P., l’Homme, B., Bougneres, P., Von Kalle, C., Fischer, A., Cavazzana-Calvo, M., & Aubourg, P. (2009). Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy with a Lentiviral Vector in X-Linked Adrenoleukodystrophy Science, 326 (5954), 818-823 DOI: 10.1126/science.1171242

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