SCIENCE-MEETS-SOCIETY » HCV

LJ001 – Ein antivirales Medikament mit Breitbandwirkung?

Felix Bohne — Tue, 02 Feb 2010 12:14:45 +0000

Die Antibiotika werden als eine der Schlüsselentdeckungen der modernen Medizin betrachtet und ermöglichten es Ärzten seit den 30er Jahren des 20. Jahrhunderts, die dringlichsten Krankheiten wie Tuberkolose, Pneumonie oder Syphilis erstmals effektiv zu behandeln. Doch neben den, sich immer häufiger einstellenden Resistenzen, besitzen sie ein massgebliches Manko. Sie wirken nur gegen bakterielle Krankheitserreger. Eine grosse Zahl von Krankheiten wird jedoch von Virusinfektionen ausgelöst und viele dieser Erkrankungen verlaufen lebensbedrohlich. Antivirale Medikamente sind bisher nur in wenigen Fällen und speziell auf den spezifischen Erreger zugeschnitten, verfügbar, wie im Falle von HIV oder Influenza. In vielen Fällen lässt sich der Virusinfektion durch eine Impfung vorbeugen und Impfkampagnen bewirkten bahnbrechende Erfolge in der medizinischen Betreuung. Doch einige Viren “wehren” sich mit ausgeklügelt erscheinenden Ausweich- und Tarnmechanismen fundamental gegen einen Impfschutz und führen heute die Sterblichkeitsstatistiken der WHO an, wie im Fall von HIV und HCV.
Forschern aus den USA (University of Texas, UCLA, Harvard University, the U.S. Army Medical Research Institute und Cornell University) ist nun möglicherweise der grosse Fang gelungen. Sie suchten eigentlich nach einem Inhibitor der tödlichen Nipah-Virusinfektion. Beim automatisierten High-Throughput-Screening einer Wirkstoffbibliothek mit mehr als 30.000 einzelnen Molekülen sind sie dabei auf einen Kandidaten mit dem vielversprechenden Namen LJ001 gestossen, der die Neuinfektion kultivierter Zellen wirkungsvoll verhinderte. Bei weiteren Tests stellte sich jedoch heraus, dass dieser Prozess nicht ausschliesslich spezifisch für das Nipah Virus war, sondern eine ganze Bandbreite von Virusinfektionen, unter anderen Ebola, HIV, HCV, West Nil Virus, Rift Valley Fiebervirus und das Gelbfiebervirus, erfolgreich blockierte.

Bild: Wikipedia

All diese Viren haben eines gemeinsam, sie besitzen eine Lipidmembranhülle, die sie von ihren Wirtszellen übernehmen, und deren Fettsäurenzusammensetzung der Zellmembran der Wirtszellen ähnelt. Auf Viren, die sich nicht mit einer solchen Lipidmembran umgeben, hatte der Wirkstoff dagegen keinerlei inhibitorischen Einfluss. Die Forscher fanden heraus, dass der Wirkstoff durch Interkalation die Zusammensetzung dieser Membranhülle so verändert, dass die Fusion mit der Wirtszellmembran einer neu zu infizierenden Zelle, nicht mehr stattfinden kann. Doch diese Membranfusion ist essentiell für den Infektionsprozess. Natürlich hat die Substanz die selbe Auswirkung auf die Zusammensetzung der Zielzellmembran, doch die Zelle besitzt im Gegensatz zu den Viren ein spezifisches Reparatursytem, um solche Beschädigungen effektiv zu kompensieren. Dies zeigten auch Toxizitätstests mit antiviralen Konzentrationen in Vergleichszellkulturen.
Die grosse Hürde der klinischen Studien muss die Substanz sicher noch erfolgreich nehmen, doch erste in vivo Studien in Mausmodellen mit Ebola und Rift Valley Virusinfektionen verliefen vielversprechend und zeigten keine ausgeprägten Toxizitäten. Der Nachteil dieser Studien ist, dass Viruspartikel ausserhalb des Wirts mit LJ001 behandelt, und dann erst in die Tiere injiziert wurden. Dies entspricht natürlich nicht der Situation einer systemischen Gabe des Wirkstoffes als Therapeutikum.
Sollte sich dieses “kleine Molekül” jedoch als wirksam und therapeutisch einsetzbar herausstellen, könnte es eine neue Revolution der Gesundheitsbetreuung, vergleichbar zur Einführung der Antibiotika, auslösen. Wenn man dann noch betrachtet, dass immer mehr Krebserkrankungen mit Virusinfektionen und vor Allem deren langjähriger Chronizität assoziiert werden, könnte dieser Wirkstoff definitiv einiges verändern.

Wolf, M., Freiberg, A., Zhang, T., Akyol-Ataman, Z., Grock, A., Hong, P., Li, J., Watson, N., Fang, A., Aguilar, H., Porotto, M., Honko, A., Damoiseaux, R., Miller, J., Woodson, S., Chantasirivisal, S., Fontanes, V., Negrete, O., Krogstad, P., Dasgupta, A., Moscona, A., Hensley, L., Whelan, S., Faull, K., Holbrook, M., Jung, M., & Lee, B. (2010). A broad-spectrum antiviral targeting entry of enveloped viruses Proceedings of the National Academy of Sciences DOI: 10.1073/pnas.0909587107

MicroRNA Therapie für chronische Hepatitis C Infektion?

Felix Bohne — Fri, 04 Dec 2009 12:38:03 +0000

Autor: Fee
Bis zu 170 Millionen Menschen, also fast 3% der Weltbevölkerung, sind laut WHO mit dem Hepatitis C Virus (HCV) infiziert. Die Auswirkungen dieser Infektion sind anfänglich grösstenteils unproblematisch und in den meisten Fällen verläuft die Primärinfektion komplett symptomfrei. Doch das Virus gibt sich damit zufrieden sich sehr langsam fortzupflanzen und sich über Jahre hinweg im Wirt zu verstecken. Und zu diesem Zweck hat es auch eine Reihe bemerkenswerter Tarnmechanismen entwickelt, die es dem Immunsystem sehr schwer machen, gegen die Infektion anzugehen. Zum Beispiel vermehrt es sich in der Leber, die Aufgrund der Verarbeitung von Lebensmittelbestandteilen an sich schon tolerant gegen Fremdstoffe ist, da es wenig sinnvoll wäre gegen jedes Protein, dass aus dem Darm in die Leber gelangt eine Immunantwort zu initiieren. Doch nichtsdestotrotz gibt es Menschen die es bewerkstelligen, das Virus erfolgreich zu eliminieren. Des weiteren bewirkt das Virus diverse Einflüsse auf Immunzellen, die diese daran hindern eine erfolgreiche Immunantwort zu etablieren. Letztendlich führt das in etwa 80% der Infizierten zu einer Chronifizierung, die im Lauf der Jahre und wahrscheinlich durch den anhaltenden aber nicht effektiven Angriff des Immunsystems zu schweren Leberschädigungen und damit zu Leberzirrhose und Leberkrebs führen kann.

Elektronenmikroskopische Aufnahme von HCV; Bild: Wikipedia

Die Infektion zu behandeln hat sich als ausserordentlich schwer herausgestellt und trotz umfangreicher Forschung, ist es bisher nicht gelungen eine effektive Vakzinierung zu erzeugen und auch die medikamentöse Bekämpfung des Virus ist nur bedingt erfolgreich. Die bisherige Therapie chronisch Infizierter beruht hauptsächlich auf der kombinierten Gabe von pegyliertem Interferon alpha (ein Stimulanz des Immunsystems) und dem Virostatikum Ribavirin (ein Nukleosid-Analog das in die Virus-RNA eingebaut wird und zur Inaktivierung der Tochterviren führt). Ist diese Behandlung erfolgreich, dann ist nach 6-72 Monaten keine Virus RNA mehr nachweisbar und die Patienten gelten als geheilt (Rückfälle sind sehr selten). Das funktioniert aber nur in 50-80% der Betroffenen in Abhängigkeit von klinischen Faktoren wie Leberschädigungsgrad, Gewicht, Nebenerkrankungen, Alter, Gewicht und auch dem Genotyp des vorhandenen Virus. So sprechen die Genotypen 2 und 3 sehr viel besser auf die Behandlung an als Genotyp 1.
Aus diesen Gründen wird auch weiterhin geforscht, ob es wirksamere Behandlungsmethoden geben könnte. Eine dänische Pharmafirma ist diesem Ziel nun einen Schritt näher gekommen (1). Die Arbeiten gehen auf Ergebnisse des Stanforder Virologen Peter Sarnow zurück, der im Jahr 2005 herausfand, dass HCV auf zelleigene Micro-RNAs angewiesen ist (2). Micro-RNAs sind Ribonukleinsäureschnipsel, die diverse genexpressionsregulatorische Aufgaben in der Zelle besitzen. Die hier behandelte nennt sich microRNA-122 (miR-122) und ist an der Regulation von über 300 Genen beteiligt, von denen viele an der Herstellung von Cholesterinen beteiligt sind. Diese miR-122 ist essentiell für das HCV und wird regelrecht “entführt” und für die eigenen Zwecke missbraucht.
Um in diesen Prozess einzugreifen haben die Dänen ein kleines Molekül hergestellt, das eine zu miR-122 komplementäre RNA-Sequenz enthält und nach der Bindung durch ein sogenanntes “locked nucleic acid (LNA)-modified oligonucleotide” (SPC3649) zu einer festen und sehr stabilen Bindung der beiden führt und die miR-122-Molküle dadurch aus dem Verkehr zieht. Eine durchaus elegante Methode. Da man das Ganze aus ethischen Gründen nicht an Menschen testen kann, mussten dafür Schimpansen herhalten, welche die einzigen nicht-humanen Wirte für das HCV darstellen. In einer Studie mit vier Tieren, erhielten zwei eine niedrige Dosis (1 Mikrogramm pro kg Körpergewicht) und zwei eine hohe Dosis (5 Mikrogramm/kg), für eine Zeitdauer von insgesamt 12 Wochen. Und das Ergebnis kann sich sehen lassen. Beide hochdosierten und eines der niederdosierten Tiere zeigten eine Verringerung der Viruslast (Viruspartikel im Blut) und der Effekt hielt auch nach der Behandlung für mehrere Monate an, bevor es zu einem erneuten Anstieg kam. Bei den hochdosierten Tieren kam es dabei zu einer 99,5%igen Verringerung der Viruslast, während der Effekt in dem niederdosierten Tier geringer ausfiel. Ein weiterer wichtiger Punkt ist, dass es während der Studienlaufzeit zu keinen Resistenzbildungen kam, was bei HCV einem RNA-Virus, das Aufgrund seiner Replikation eine hohe intrinsische Mutationsrate besitzt, sonst recht häufig vorkommt. Ausserdem konnten in dieser Pilotstudie keine negativen Nebeneffekte erkannt werden, was natürlich nicht heisst, dass diese an diesem Punkt der Forschung bereits ausgeschlossen werden können. Ein weiterer Kritikpunkt sind die Zielgene von miR-122, von denen etliche neben der Cholesterinmetabolisierung eben auch mit der Entstehung von Krebs in Verbindung gebracht wurden. Trotzdem ist dies ein erster “Proof of Principle” für die Anwendung von miRNA-Inhibitoren als Therapeutika. Deren Wirksamkeit muss nun aber erst in klinischen Studien repliziert werden.

(1)
Lanford, R., Hildebrandt-Eriksen, E., Petri, A., Persson, R., Lindow, M., Munk, M., Kauppinen, S., & Orum, H. (2009). Therapeutic Silencing of MicroRNA-122 in Primates with Chronic Hepatitis C Virus Infection Science DOI: 10.1126/science.1178178

(2)
Jopling, C. (2005). Modulation of Hepatitis C Virus RNA Abundance by a Liver-Specific MicroRNA Science, 309 (5740), 1577-1581 DOI: 10.1126/science.1113329