SCIENCE-MEETS-SOCIETY » HIV

LJ001 – Ein antivirales Medikament mit Breitbandwirkung?

Felix Bohne — Tue, 02 Feb 2010 12:14:45 +0000

Die Antibiotika werden als eine der Schlüsselentdeckungen der modernen Medizin betrachtet und ermöglichten es Ärzten seit den 30er Jahren des 20. Jahrhunderts, die dringlichsten Krankheiten wie Tuberkolose, Pneumonie oder Syphilis erstmals effektiv zu behandeln. Doch neben den, sich immer häufiger einstellenden Resistenzen, besitzen sie ein massgebliches Manko. Sie wirken nur gegen bakterielle Krankheitserreger. Eine grosse Zahl von Krankheiten wird jedoch von Virusinfektionen ausgelöst und viele dieser Erkrankungen verlaufen lebensbedrohlich. Antivirale Medikamente sind bisher nur in wenigen Fällen und speziell auf den spezifischen Erreger zugeschnitten, verfügbar, wie im Falle von HIV oder Influenza. In vielen Fällen lässt sich der Virusinfektion durch eine Impfung vorbeugen und Impfkampagnen bewirkten bahnbrechende Erfolge in der medizinischen Betreuung. Doch einige Viren “wehren” sich mit ausgeklügelt erscheinenden Ausweich- und Tarnmechanismen fundamental gegen einen Impfschutz und führen heute die Sterblichkeitsstatistiken der WHO an, wie im Fall von HIV und HCV.
Forschern aus den USA (University of Texas, UCLA, Harvard University, the U.S. Army Medical Research Institute und Cornell University) ist nun möglicherweise der grosse Fang gelungen. Sie suchten eigentlich nach einem Inhibitor der tödlichen Nipah-Virusinfektion. Beim automatisierten High-Throughput-Screening einer Wirkstoffbibliothek mit mehr als 30.000 einzelnen Molekülen sind sie dabei auf einen Kandidaten mit dem vielversprechenden Namen LJ001 gestossen, der die Neuinfektion kultivierter Zellen wirkungsvoll verhinderte. Bei weiteren Tests stellte sich jedoch heraus, dass dieser Prozess nicht ausschliesslich spezifisch für das Nipah Virus war, sondern eine ganze Bandbreite von Virusinfektionen, unter anderen Ebola, HIV, HCV, West Nil Virus, Rift Valley Fiebervirus und das Gelbfiebervirus, erfolgreich blockierte.

Bild: Wikipedia

All diese Viren haben eines gemeinsam, sie besitzen eine Lipidmembranhülle, die sie von ihren Wirtszellen übernehmen, und deren Fettsäurenzusammensetzung der Zellmembran der Wirtszellen ähnelt. Auf Viren, die sich nicht mit einer solchen Lipidmembran umgeben, hatte der Wirkstoff dagegen keinerlei inhibitorischen Einfluss. Die Forscher fanden heraus, dass der Wirkstoff durch Interkalation die Zusammensetzung dieser Membranhülle so verändert, dass die Fusion mit der Wirtszellmembran einer neu zu infizierenden Zelle, nicht mehr stattfinden kann. Doch diese Membranfusion ist essentiell für den Infektionsprozess. Natürlich hat die Substanz die selbe Auswirkung auf die Zusammensetzung der Zielzellmembran, doch die Zelle besitzt im Gegensatz zu den Viren ein spezifisches Reparatursytem, um solche Beschädigungen effektiv zu kompensieren. Dies zeigten auch Toxizitätstests mit antiviralen Konzentrationen in Vergleichszellkulturen.
Die grosse Hürde der klinischen Studien muss die Substanz sicher noch erfolgreich nehmen, doch erste in vivo Studien in Mausmodellen mit Ebola und Rift Valley Virusinfektionen verliefen vielversprechend und zeigten keine ausgeprägten Toxizitäten. Der Nachteil dieser Studien ist, dass Viruspartikel ausserhalb des Wirts mit LJ001 behandelt, und dann erst in die Tiere injiziert wurden. Dies entspricht natürlich nicht der Situation einer systemischen Gabe des Wirkstoffes als Therapeutikum.
Sollte sich dieses “kleine Molekül” jedoch als wirksam und therapeutisch einsetzbar herausstellen, könnte es eine neue Revolution der Gesundheitsbetreuung, vergleichbar zur Einführung der Antibiotika, auslösen. Wenn man dann noch betrachtet, dass immer mehr Krebserkrankungen mit Virusinfektionen und vor Allem deren langjähriger Chronizität assoziiert werden, könnte dieser Wirkstoff definitiv einiges verändern.

Wolf, M., Freiberg, A., Zhang, T., Akyol-Ataman, Z., Grock, A., Hong, P., Li, J., Watson, N., Fang, A., Aguilar, H., Porotto, M., Honko, A., Damoiseaux, R., Miller, J., Woodson, S., Chantasirivisal, S., Fontanes, V., Negrete, O., Krogstad, P., Dasgupta, A., Moscona, A., Hensley, L., Whelan, S., Faull, K., Holbrook, M., Jung, M., & Lee, B. (2010). A broad-spectrum antiviral targeting entry of enveloped viruses Proceedings of the National Academy of Sciences DOI: 10.1073/pnas.0909587107

H1N1 zum Kuscheln

uli Brandt-Bohne — Wed, 13 Jan 2010 08:53:40 +0000

Autor: UliBB

Die Schweinegrippe (H1N1) ist zu haben. Mit diesem Spruch wird auf der GIANT microbes Seite nun geworben. Es handelt sich hierbei um Kuscheltiere, allerdings nicht um einen Bär oder Kuschelaffen, sondern vielmehr um Viren, Algen, Nervenzellen, Amöben, Blutplättchen, Bierhefe und sonstiges Getier und Allerlei. Warum nicht den Anthrax Bazillus, das H1N1 oder HI Virus daheim auf dem Sofa sitzen haben, Clamydia gleich in der Petrischale geliefert bekommen oder mit einem Neuron im Arm einschlafen?
Nun können wir sie alle haben, sammeln, kuscheln, ganz ungefährlich und weich. Sie kommen mit Augen, die einer korrekten Darstellung zwar nicht entsprechen – aber das Ganze erst so lustig machen, Flagellen und was es sonst noch so alles geben mag. Jedes dieser kuscheligen Dinger wird mit einem Bild und Erklärung geliefert und vermittelt somit Wissen. Daher eignen sie sich auch gut als `Gute Besserungs´-Geschenk, denn man kann dadurch sogar unter Beweis stellen, dass man sich mit der Krankheit des Anderen auseinandergesetzt hat. Natürlich sind sie vor allem unter Wissenschaftlern und Medizinern ein gern gesehenes Spassgeschenk. Inspiriert am Original, an wissenschaftlichen Darstellungen, ist das kuschelikge Resultat zwar meist doch recht entfremdet worden, aber das ist dann eben der künstlerische Aspekt dieser Umsetzung. Sie erfreuen sich einer wachsenden Begeisterung in der Gesellschaft und können übers Internet, in Apotheken und Science Museen gekauft und sogar in der MoMa bewundert werden.

Mir gefällts.

Warum ist eine HIV-Impfung so schwierig?

Felix Bohne — Tue, 24 Nov 2009 12:19:44 +0000

Autor: Fee
Das HI-Virus ist mit Sicherheit einer der verheerendsten pandemischen Krankheitserreger unserer Zeit und hat in den 25 Jahren seit seinem Auftreten in der westlichen Welt mehr als 25 Millionen Todesopfer gefordert (UNAIDS). Seit der Entdeckung versuchen Forscher einen Impfstoff zu entwickeln, doch trotz immenser Anstrengungen ist dies bis heute nicht gelungen. Normalerweise ist es nicht besonders schwer einen Impfstoff gegen ein Virus zu entwickeln, doch es gibt ein paar Sorgenkinder wie zum Beispiel HIV oder auch das Hepatitis C Virus, die durch ausgefeilte Immunausweichmechanismen bis heute nicht impfbar sind.

Bild:Wikipedia

Erst vor wenigen Tagen hörte man die ersten positiven Ergebnisse einer Impfstoffstudie, die von internationalen Partnern in Thailand durchgeführt wurde. Dabei wurde eine Immunisierung immerhin bei ca 30% der Studienteilnehmer ereicht. Doch dieses Ergebnis zeigt auch schon das Problem auf. Erst nach unzähligen fehlgeschlagenen Versuchen der letzten Jahrzehnte konnte die kombinierte Forschung von international kolaborierenden Forschungseinrichtungen einen zum teil wirksamen Impfschutz erzeugen. Es dauerte extrem lange die Schutzmechanismen des HI-Virus auch nur zum teil zu entschlüsseln und es ist noch ein weiter Weg, bis eine komplette Immunisierung möglich sein wird.
Das eigentliche Problem wurde lange nicht erkannt, doch nun ist es Forschern gelungen, die Unwirksamkeit von impfinduzierten Antikörpern zu erklären. In vorangegangenen Bemühungen konzentrierten sich Impfstoffentwickler auf ein virales Oberflächenprotein (Envelope, gp120) des HIV. Üblicherweise bewirkt ein Impfstoff die Produktion von spezifischen Antikörpern gegen die Zielstrukturen des Krankheitserregers und verhindert durch die Antikörperbindung deren Funktion, z.B. bei der Bindung oder dem Eindringen in die Wirtszelle. Das oben genannte HIV-Protein dient dem Virus als Andockrezeptor an die CD4-Korezeptoren der Zielzellen und ist essentiell für die Infektion dieser Immunzellen (CD4-positive T-Helferzellen). Dieses Protein liegt in der Virushülle als Trimer vor, d.h. drei identische Kopien lagern sich zu einem Komplex zusammen, der die Bindung an die CD4-Korezeptoren vermittelt. Da dieser Trimerkomplex für einen Impfstoff zu instabil ist, wurde die monomere Form des gp120 in Vacinen verwendet. Und genau hier liegt das Problem. Antikörper, die gegen das monomere Protein gerichtet sind, können die Funktion des Trimerkomplexes nicht blockieren.
Diesen Trimerkomplex hat man nun durch Röntgenstrukturanalyse von kristallisierten Protein-Antikörperkomplexen untersucht. Dabei werden die Oberflächenproteine samt der gebundenen Antkörper kristallisiert und mit einem Röntgenstrahl analysiert. Daraus lässt sich die dreidimensionale Anordnung der molekularen Bausteine ermitteln und somit die Interaktion der Proteine bestimmen. Diese Analyse zeigte, dass die Bindung der impfinduzierten Antikörper selbst eine Konformationsänderung des viralen Proteins bewirkt, was rückwirkend die Antikörperblockade nutzlos macht. Das heisst, Antikörper werden zwar gebildet und binden auch an die angestrebte Zielstruktur des Virusproteins, können seine Funktion, das Andocken an die Zielzellen, aber nicht verhindern.
Bei der Arbeit gingen die Forscher von verschiedenen bekannten Antikörpern aus, die aus HIV-Infizierten Patienten isoliert wurden. Einer, der b12-Antikörper ist fähig, die Infektion der T-Helferzellen durch das HIV zu verhindern. Um die Funktion der Antikörperneutralisation zu entschlüsseln wurden zwei wenig wirksame Antikörper (F105 und b13) gegen den hoch wirksamen b12-Antikörper verglichen. Dazu wurden die Bindungen der drei Antikörper verglichen, die alle sehr nahe beieinander liegende Strukturen des viralen Proteins binden. Doch die Methode zeigte winzige konformationelle Veränderungen beim Vergleich der verschiedenen Antikörper, im Bereich von wenigen Ångström (10 Millionstel Millimeter), die jedoch ausreichend waren, um in der Computersimulation der
trimären Struktur eine Funktionalität zu verhindern. Dies könnte einen Mechanismus erklären, der HIV so problematisch macht, Das HIV benötigt Immunzellen um sich fortzupflanzen, doch eben diese sind normalerweise auch mit der Bekämpfung viraler Infektionen beschäftigt. Nun benötigt das HI-Virus eine Aktivierung des Immunsystems um ausreichend Wirtszellen zur Verfügung zu haben, doch dies sollte optimalerweise stattfinden ohne die Existenz des Virus zu bedrohen. Dementsprechend könnte sich die Entwicklung einer solchen Proteinstruktur, die zwar eine Aktivierung des Immunsystems bewirkt, die Ausbreitung des Virus aber nicht bedroht evolutionär durchgesetzt haben. Es werden zwar Antikörper produziert, doch diese sind grösstenteils nutzlos. Für den Virus also eine ideale Situation. Natürlich hat das Virus hier keine zielgerichtete Entwicklung durchlaufen, so etwas gibt es in der Evolution nicht, aber manchmal könnte man es schon fast glauben.

Chen, L., Do Kwon, Y., Zhou, T., Wu, X., O’Dell, S., Cavacini, L., Hessell, A., Pancera, M., Tang, M., Xu, L., Yang, Z., Zhang, M., Arthos, J., Burton, D., Dimitrov, D., Nabel, G., Posner, M., Sodroski, J., Wyatt, R., Mascola, J., & Kwong, P. (2009). Structural Basis of Immune Evasion at the Site of CD4 Attachment on HIV-1 gp120 Science, 326 (5956), 1123-1127 DOI: 10.1126/science.1175868