Progerie, das Urteil früh zu altern

Autor: UliBB

Aus der Reihe Seltene Erkrankungen

Die Progerie, auch Hutchinson-Gilford-Syndrom (HGPS) oder progeria infantilis genannt ist eine sehr seltene Erkrankung (geschätzte Häufikgeit 1:8.000.000), bei der Weltweit ca. 40 Menschen betroffen sind. Der Name leitet sich aus dem Krankheitsbild ab, das sich darin manifestiert dass Kinder, die unauffällig geboren werden, ab einem Alter von 6 Monaten einen rapiden Alterungsprozess (5-10 Mal schneller!) durchmachen und bereits mit 12-14 Jahren an altersbedingten Leiden wie Herzinfarkt oder Schlaganfall sterben. Zur Pathologie der Erkrankten zählen Wachstumsstörungen, eine schnelle Hautalterung, sowie Knochenschwund, Arteriosklerose, Haarausfall und Gelenkveränderungen. Während viele `typische´ Faktoren des Alterns auftreten, manifestieren sich andere Alterserscheinungen wie Grauer Star, Altersweitsichtigkeit, Diabetes-Mellitus und Alzheimer Erkrankungen oder erhöhtes Krebsrisiko nicht.

Ursache der Erkrankung ist eine Punktmutation im LMNA Gen, das für die Proteine LaminA uns C kodiert und in stark ausgeprägten Fällen autosomal dominant vererbt wird sprich, dass nur das Fehlen eines der Allele bereits zur Ausprägung von Progerie führt. Da die Kinder das reproduktionsfähige Alter im Allgemeinen nicht erreichen handelt es sich bei der stark ausgeprägten Variante um eine spontane Mutation in einer der Keimzellen. Dieser Keimzellmosaizismus erklärt auch warum einzelne Kinder einer Familie diese Krankheit aufweisen, ihre Geschwister jedoch gesund sein können.
Die schwache und rezessiv vererbte Variante der HPGS hat ihre Ursache in einer anderen Art der Mutation. Meist sind dies Mutationen an Genen, die für den Reifungsprozess des Vorläuferproteins von LaminA zuständig sind.
Bisher bekannt ist, dass sobald das LMNA Gen betroffen ist, der Zellkern deformiert und das Ablesen bestimmter Gene bei der Zellteilung, Reparaturprozessen, oder der Umsetzung zu ihren entsprechenden Produkten gestört ist.

Da eine ursächliche Therapie nicht möglich ist, beschränken sich die Behandlungsmöglichkeiten auf die Linderung der Symptome, um die Lebensqualität der betroffenen Kinder zu verbessern.

Die Forschung in diesem Bereich zeigte, dass Mutationen des LMNA Gens auch bei anderen Erkankungen vorzufinden sind. Neben dem bereits für Progerie beschriebenen verfrühten Alterunsprozess ist dies bei Krankheiten der quergestreiften Muskulatur zu beobachten, wodurch die Muskeln und auch die Herzmuskeln beeinträchtigt sind. LMNA spielt ebenfalls bei peripheren Neuopathien, also Erkrankungen von peripherer Nervenbahnen eine Rolle, ebenso wie bei Lipodystrophie Syndromen, Erkrankungen des Fettspeichergewebes.

Schrittweise tasten sich die Forscher voran um immer neue Aspekte dieser Erkrankung und der Funktion des LMNA Gens zu verstehen und somit eine mögliche Therapie zu etablieren.

In einem Ansatz von Paola Scaffidi & Tom Misteli wurde 2005 gezeigt, dass es in vitro grundsätzlich möglich ist die Ausprägung des Krankheitsbildes in Zellen (Fibroblasten) von HPGS Patienten umzukehren, indem die mutierte LMNA mRNA eliminiert wird.
Grosse Hoffnung für eine mögliche Therapie wurden in sogenannte FTIs (Farnesyltransferase Inhibitoren) gesetz. Ursprünglich für die Krebstherapie entwickelt, konnte gezeigt werden, dass es die dramatischen nukleären Abnormalitäten der Zellen mit LMNA Muationen in vitro und in Mausversuchen wieder herstellen kann. Momentan läuft eine Phase II Studie mit Lonafarnib (ein Farnesyltransferase Inhibitor) am Childrens Hospital in Boston, die bis Oktober 2009 andauert. Eine Publikation der Auswertung ist bis 2010 geplant. Inwiefern dies eine Therapie für Progerieerkrankte darstellt ist daher noch offen.

Eine aktuelle, bereits von WeiterGen kommentierte Publikation berichtet von in vitro Experimenten mit Zellen von älteren gesunden Menschen, die ebenfalls erhöhte Mengen des bei Progeriepatienten auftretenden mutierten LaminA aufweisen. Das fehlerhafte splicing, das bei einer Mutation des LaminA Gens erfolgt, kann demnach auch bei allgemeinen Alterungsprozessen eine Rolle spielen.

Hoffen wir dass es bald neue Erkenntnisse gibt die Früchte tragen!

Megan mit Ihrer 1-Jahres Studie Medallie die sie bei ihrer letzten Reise im Oktober 2008 nach Boston erhalten hat. Quelle

Megan medal May08  Progerie, das Urteil früh zu altern

Angeregt wurde dieser Beitrag durch den Blogbeitrag von WeiterGen der auf Scienceblogs über Progerie schreibt.

Links und Literatur:

Überblick in Wikipedia
Progerieforschung in Boston: Progeria Research foundation
Stand der Phase II HSPG Studie

Maria Eriksson, W. Ted Brown, Leslie B. Gordon, Michael W. Glynn, Joel Singer, Laura Scott, Michael R. Erdos, Christiane M. Robbins, Tracy Y. Moses, Peter Berglund, Amalia Dutra, Evgenia Pak, Sandra Durkin, Antonei B. Csoka, Michael Boehnke, Thomas W. Glover, Francis S. Collins (2003). Recurrent de novo point mutations in lamin A cause Hutchinson-Gilford progeria syndrome Nature, 423 (6937), 293-298 DOI: 10.1038/nature01629

Paola Scaffidi & Tom Misteli (2005). Reversal of the cellular phenotype in the premature aging disease Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Nature Medicine 11, DOI:10.1038/nm1204

Paola Scaffidi, Leslie Gordon, Tom Misteli (2005). The Cell Nucleus and Aging: Tantalizing Clues and Hopeful Promises PLoS Biology, 3 (11) DOI: 10.1371/journal.pbio.0030395

Ignacio Varela , Sandrine Pereira , Alejandro P Ugalde , Claire L Navarro , Maria F Suarez , Pierre Cau , Juan Cadinanos , Fernando G Osorio , Nicolas Foray , Juan Cobo , Felix de Carlos , Nicolas Levy , Jose M P Freije & Carlos Lopez-Otin (2008). Combined treatment with statins and aminobisphosphonates extends longevity in a mouse model of human premature aging. Nature Medicine 14 (767), DOI: 10.1038/nm1786

Sofia Rodriguez, Fabio Coppedè, Hanna Sagelius, Maria Eriksson (2009). Increased expression of the Hutchinson-Gilford progeria syndrome truncated lamin A transcript during cell aging European Journal of Human Genetics DOI: 10.1038/ejhg.2008.270

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Kategorie: Wissenschaft und Gesellschaft

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