“Cut and Paste”, jetzt auch als in-vivo Therapie.

Ich hab vor einiger Zeit schon einmal über den potentiell therapeutischen Einsatz von Zinkfingernucleasen geschrieben (hier im Archiv). Die Grundidee ist die spezifische Erkennung einer “programmierbaren” DNA-Sequenz, im Beispiel ein mutiertes Gen, und das exakte Herausschneiden einer vorbestimmten Basenpaarabfolge in der DNA. Und in Kombination mit einem Reparaturkonstrukt, das an Stelle des mutierten Stückes eingesetzt wird, könnte man eine “Heilung” auf molekularer Ebene ereichen. Aus irgendeinem mir nicht ganz erfindlichen Grund, bekamen diverse Begriffe, die mit diesem Thema in Verbindung stehen in letzter Zeit eine unnatürlich grosse Zahl von Suchmaschinentreffern. Vielleicht versucht  jemand das Thema in seiner Trefferwichtigkeit zu manipulieren?

Ein sehr guter Freund von mir hat exakt zu diesem Thema während seiner Postdoczeit geforscht und kürzlich einen Fachartikel in PLoS One veröffentlicht. Er und seine Mitstreiter konnten in Zellkultur die sequenzspezifische Reparatur einer mutierten Variante des p53 Tumorsuppressorgens zeigen, dass in mehr als 50% aller Krebserkrankungen mutiert vorliegt [1].  Somit stellt das mutierte p53-Gen einen Hauptangriffspunkt für zukünftige Krebstherapien dar. Ausserdem hat er eine neue Methode entwickelt (ein Yeast-one-Hybrid System), um zufällig hergestellte Zinkfingerproteine, die die DNA-Sequenzerkennungsstrukturen ausbilden, zu selektieren und auf die gewünschte Spezifität zu testen und zu optimieren.

800px Zinc finger rendered Cut and Paste, jetzt auch als in vivo Therapie.

Zinkfingerprotein (Bild: Wikipedia)

Und jetzt ist eine Studie in Nature publiziert worden, die genau diesen hypothetischen Therapieansatz verwirklicht hat, in Mäusen, die einen Gendeffekt trugen, der zur Hämophilie, also zur Bluterkrankheit führt [2]. Mithilfe der Massgeschneidert schneidernden Gentherapie ist es ihnen gelungen, eine 5-7%-ige Produktion des entsprechenden Gens zu reetablieren, was keiner vollständigen Heilung, aber zumindest einer enormen Verbesserung entspricht. So müssen Patienten mit vollständig ausgeschalteter Proteinproduktion extremst vorsichtig sein und selbst unprovozierte innere Blutungen können massive Probleme verursachen. Patienten dagegen, die eine 5%-ige Proteinproduktion vorweisen, zeigen einen bedeutend milderen Krankheitsverlauf.

Das ist ein bedeutender Anfang für ein neues Feld der gezielten Gentherapie, das zum allerersten Mal zeigt, das eine potentielle Heilung unter Verwendung massgeschneiderter Zinkfingernukleasen auch dauerhaft erzielt werden kann.

rb2 tiny Cut and Paste, jetzt auch als in vivo Therapie.

[1] Herrmann, F., Garriga-Canut, M., Baumstark, R., Fajardo-Sanchez, E., Cotterell, J., Minoche, A., Himmelbauer, H., & Isalan, M. (2011). p53 Gene Repair with Zinc Finger Nucleases Optimised by Yeast 1-Hybrid and Validated by Solexa Sequencing PLoS ONE, 6 (6) DOI: 10.1371/journal.pone.0020913

rb2 tiny Cut and Paste, jetzt auch als in vivo Therapie.[2] Li, H., Haurigot, V., Doyon, Y., Li, T., Wong, S., Bhagwat, A., Malani, N., Anguela, X., Sharma, R., Ivanciu, L., Murphy, S., Finn, J., Khazi, F., Zhou, S., Paschon, D., Rebar, E., Bushman, F., Gregory, P., Holmes, M., & High, K. (2011). In vivo genome editing restores haemostasis in a mouse model of haemophilia Nature DOI: 10.1038/nature10177

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