Warum ist eine HIV-Impfung so schwierig?

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Autor: Fee
Das HI-Virus ist mit Sicherheit einer der verheerendsten pandemischen Krankheitserreger unserer Zeit und hat in den 25 Jahren seit seinem Auftreten in der westlichen Welt mehr als 25 Millionen Todesopfer gefordert (UNAIDS). Seit der Entdeckung versuchen Forscher einen Impfstoff zu entwickeln, doch trotz immenser Anstrengungen ist dies bis heute nicht gelungen. Normalerweise ist es nicht besonders schwer einen Impfstoff gegen ein Virus zu entwickeln, doch es gibt ein paar Sorgenkinder wie zum Beispiel HIV oder auch das Hepatitis C Virus, die durch ausgefeilte Immunausweichmechanismen bis heute nicht impfbar sind.

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Bild:Wikipedia

Erst vor wenigen Tagen hörte man die ersten positiven Ergebnisse einer Impfstoffstudie, die von internationalen Partnern in Thailand durchgeführt wurde. Dabei wurde eine Immunisierung immerhin bei ca 30% der Studienteilnehmer ereicht. Doch dieses Ergebnis zeigt auch schon das Problem auf. Erst nach unzähligen fehlgeschlagenen Versuchen der letzten Jahrzehnte konnte die kombinierte Forschung von international kolaborierenden Forschungseinrichtungen einen zum teil wirksamen Impfschutz erzeugen. Es dauerte extrem lange die Schutzmechanismen des HI-Virus auch nur zum teil zu entschlüsseln und es ist noch ein weiter Weg, bis eine komplette Immunisierung möglich sein wird.
Das eigentliche Problem wurde lange nicht erkannt, doch nun ist es Forschern gelungen, die Unwirksamkeit von impfinduzierten Antikörpern zu erklären. In vorangegangenen Bemühungen konzentrierten sich Impfstoffentwickler auf ein virales Oberflächenprotein (Envelope, gp120) des HIV. Üblicherweise bewirkt ein Impfstoff die Produktion von spezifischen Antikörpern gegen die Zielstrukturen des Krankheitserregers und verhindert durch die Antikörperbindung deren Funktion, z.B. bei der Bindung oder dem Eindringen in die Wirtszelle. Das oben genannte HIV-Protein dient dem Virus als Andockrezeptor an die CD4-Korezeptoren der Zielzellen und ist essentiell für die Infektion dieser Immunzellen (CD4-positive T-Helferzellen). Dieses Protein liegt in der Virushülle als Trimer vor, d.h. drei identische Kopien lagern sich zu einem Komplex zusammen, der die Bindung an die CD4-Korezeptoren vermittelt. Da dieser Trimerkomplex für einen Impfstoff zu instabil ist, wurde die monomere Form des gp120 in Vacinen verwendet. Und genau hier liegt das Problem. Antikörper, die gegen das monomere Protein gerichtet sind, können die Funktion des Trimerkomplexes nicht blockieren.
Diesen Trimerkomplex hat man nun durch Röntgenstrukturanalyse von kristallisierten Protein-Antikörperkomplexen untersucht. Dabei werden die Oberflächenproteine samt der gebundenen Antkörper kristallisiert und mit einem Röntgenstrahl analysiert. Daraus lässt sich die dreidimensionale Anordnung der molekularen Bausteine ermitteln und somit die Interaktion der Proteine bestimmen. Diese Analyse zeigte, dass die Bindung der impfinduzierten Antikörper selbst eine Konformationsänderung des viralen Proteins bewirkt, was rückwirkend die Antikörperblockade nutzlos macht. Das heisst, Antikörper werden zwar gebildet und binden auch an die angestrebte Zielstruktur des Virusproteins, können seine Funktion, das Andocken an die Zielzellen, aber nicht verhindern.
Bei der Arbeit gingen die Forscher von verschiedenen bekannten Antikörpern aus, die aus HIV-Infizierten Patienten isoliert wurden. Einer, der b12-Antikörper ist fähig, die Infektion der T-Helferzellen durch das HIV zu verhindern. Um die Funktion der Antikörperneutralisation zu entschlüsseln wurden zwei wenig wirksame Antikörper (F105 und b13) gegen den hoch wirksamen b12-Antikörper verglichen. Dazu wurden die Bindungen der drei Antikörper verglichen, die alle sehr nahe beieinander liegende Strukturen des viralen Proteins binden. Doch die Methode zeigte winzige konformationelle Veränderungen beim Vergleich der verschiedenen Antikörper, im Bereich von wenigen Ångström (10 Millionstel Millimeter), die jedoch ausreichend waren, um in der Computersimulation der
trimären Struktur eine Funktionalität zu verhindern. Dies könnte einen Mechanismus erklären, der HIV so problematisch macht, Das HIV benötigt Immunzellen um sich fortzupflanzen, doch eben diese sind normalerweise auch mit der Bekämpfung viraler Infektionen beschäftigt. Nun benötigt das HI-Virus eine Aktivierung des Immunsystems um ausreichend Wirtszellen zur Verfügung zu haben, doch dies sollte optimalerweise stattfinden ohne die Existenz des Virus zu bedrohen. Dementsprechend könnte sich die Entwicklung einer solchen Proteinstruktur, die zwar eine Aktivierung des Immunsystems bewirkt, die Ausbreitung des Virus aber nicht bedroht evolutionär durchgesetzt haben. Es werden zwar Antikörper produziert, doch diese sind grösstenteils nutzlos. Für den Virus also eine ideale Situation. Natürlich hat das Virus hier keine zielgerichtete Entwicklung durchlaufen, so etwas gibt es in der Evolution nicht, aber manchmal könnte man es schon fast glauben.

Chen, L., Do Kwon, Y., Zhou, T., Wu, X., O’Dell, S., Cavacini, L., Hessell, A., Pancera, M., Tang, M., Xu, L., Yang, Z., Zhang, M., Arthos, J., Burton, D., Dimitrov, D., Nabel, G., Posner, M., Sodroski, J., Wyatt, R., Mascola, J., & Kwong, P. (2009). Structural Basis of Immune Evasion at the Site of CD4 Attachment on HIV-1 gp120 Science, 326 (5956), 1123-1127 DOI: 10.1126/science.1175868

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Kategorie: Wissenschaftsnews

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