Experimentelle Therapie für Down Syndrom!

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Autor: Fee
Das Down Syndom, oder auch Trisomie 21, entsteht durch Fehler bei der Chromosomenverteilung während der Zellteilung, was in einer dritten Kopie des Chromosoms 21 resultiert. Dies führt beim Menschen zu eingeschränkten kognitiven Lern- und Erinnerungsleistungen und auch skelettale Veränderungen im Schädelbereich werden dadurch ausgelöst.

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Die Trisomie des 21. Chromosoms; Bild: Wikipedia

Um sich experimentell mit den Effekten der Trisomie zu beschäftigen greifen Wissenschaftler auf Mausmodelle der Krankheit zurück. Die in dieser Studie verwendeten Ts65Dn-Mäuse wurden genetisch so manipuliert, dass die ein zusätzliches Fragment des Mauschromosoms 16 im Zellkern besassen. Die darauf kodierten 104 Gene sind homolog zu den entsprechenden humanen Genen des Chromosoms 21. Dies führt in den modifizierten Mäusen, wie auch im Menschen, zu einer massiven Degeneration der Neuronen des locus coeruleus, der massgeblich an der Verarbeitung von Lern- und Erinnerungsprozessen im Hippocampus beteiligt ist. Die daraus resultierenden kognitiven Defizite der Versuchstiere sind durchaus vergleichbar mit den Effekten der Trisomie 21 im Menschen. Ein grosser Vorteil an der Arbeit mit Mausmodellen ist die Möglichkeit, genau definierte Verhaltensstudien an ebenfalls genau definierten Individuen durchzuführen. Deren Auswertung hängt nur bedingt vom Experimentator ab und eine differenzierte Aussage über Veränderungen im Verhalten wird ermöglicht.
Die Signalübertragung zwischen locus coeruleus und Hippocampus wird hauptsächlich durch den Neurotransmitter Norepinephrin gesteuert und in den Down-Syndrom-Mäusen konnte gezeigt werden, dass trotz der Degeneration des locus coeruleus, die Zielregionen im Hippocampus noch reaktionsfähig waren. Um eine potentielle Behandlungsmöglichkeit des Down Syndrom zu testen wurden die Tiere mit l-threo-3,4-dihydroxyphenylserine, oder Xamoterol, einem β1-adrenergic Rezeptoragonisten behandelt. Diese Substanz wird aufgenommen und kann im Körper die Blut-Hirn-Schranke überqueren. Es wird zu Norepinephrin metabolisiert und kann die zu geringen Konzentrationen dieses Neurotransmitters ausgleichen. Dies führte in den Ts65Dn-Mäusen zu einer klaren Verbesserung der kognitiven Defizite, was anhand von intensivierten Angst-Konditionierungen, auf welche die Mutantenmäuse normalerweise nicht reagieren, gezeigt werden konnte. Ausserdem fertigten die behandelten Tiere grössere und qualitativ bessere Nester, wenn amn ihnen Baumaterial zur Verfügung stellte. Und diese Effekte zeigten sich auch, wenn die Degeneratuion des locus coeruleus bereits fortgeschritten war.
Die Degeneration des locus coeruleus betrifft nicht nur Down Syndrom Patienten, sondern tritt auch bei Alzheimer-Patienten auf. Ausserdem entwickeln fast 25% der Down-Syndrom-Patienten auch Alzheimer, was einer 5-fach höheren Prävalenz in Trisomie 21-Patienten entspricht. Die könnte auf das Gen APP zurückzuführen sein, dass das Amyloid Precursor Protein kodiert und ebenfalls auf Chromosom 21 liegt. Aus dem APP-Genprodukt entstehen die Amyloid-Plaques, die massgeblich an der Entstehung und Pathologie der Alzheimer´schen Krankheit beteiligt sind. Um dies genauer zu untersuchen wurden Mäuse generiert, denen die dritte Kopie des APP-Gens fehlte. Im Vergleich zu den APP-Trisomiemäusen zeigten diese eine höhere Anzahl von Norepinephrin-produzierenden Neuronen.
Es könnte sich hier also durchaus um eine grossartige Entdeckung handeln, die, wenn sie auch im Menschen funktioniert, vielen Patienten helfen könnte.

Salehi, A., Faizi, M., Colas, D., Valletta, J., Laguna, J., Takimoto-Kimura, R., Kleschevnikov, A., Wagner, S., Aisen, P., Shamloo, M., & Mobley, W. (2009). Restoration of Norepinephrine-Modulated Contextual Memory in a Mouse Model of Down Syndrome Science Translational Medicine, 1 (7), 7-7 DOI: 10.1126/scitranslmed.3000258

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Kategorie: Wissenschaftsnews

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