Neuer epigenetischer Mechanismus der Blutkrebsentstehung!

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Autor: Fee
Blutkrebs (Leukämie/Lymphom), die unkontrollierte Teilung von Blutzellen verschiedenen Ursprungs ist eine dramatische Erkrankung, die in vielen Fällen durch Stammzelltransplantationen behandelt werden kann. Bei jungen Patienten ist die Heilungsaussicht glücklicherweise sehr gut, es gibt aber auch Versionen, wie zum Beispiel das Mantelzelllymphom, dessen Prognose sehr viel schlechter ausfällt. Zur Entstehung dieser Krebsarten ist viel geforscht worden und für eine Variante ist nun ein völlig neuer Mechanismus entdeckt worden, der mit der Interprätation epigenetischer Markierungen zu tun hat und möglicherweise auch auf andere Errankungen übertragbar sein könnte.
Die Epigenetik beschreibt “chemische Makierungen”, die “über” der genetischen Information der DNA angebracht werden und die Aktivität der Transkription (Ablesen) der entsprechenden Gene steuert. Zu diesen Markierungen gehört die chemische Modifikation der Histone (Methyl- oder Acetylierung), Proteine die die Verpackung der DNA vermitteln und somit deren Aktivität beeinflussen und die Modifikation der DNA selbst, indem der Cytosinbaustein in den sogenannten CpG-Dimeren mit einem Methylrest versehen wird, was zur Deaktivierung der Transkription führen kann.
An diesen epigenetischen Vorgängen sind eine Vielzahl von Proteinen beteiligt und für eines ist nun ein bemerkenswerter Mechanismus entschlüsselt worden.
Bei der Entstehung der Akuten Myeloiden Leukämie wurde schon vor einiger Zeit entdeckt, dass es zu Veränderungen der chromosomalen Organisation kommen kann, sogenannten Crossovers oder Translokationen, die eine Fusion zweier Proteine oder ihrer Bruchstücke verursachen kann. In diesem Fall sind dies die Proteine JARID1A (bzw. dessen plant homeodomain (PHD) Finger), und das Protein Nucleoporin-98 (NUP98). Der PHD Finger ist an der Erkennung von Chromatin (DNA die um Histonproteine geschlungen vorliegt) und der Genregulation beteiligt.

 Neuer epigenetischer Mechanismus der Blutkrebsentstehung!
Histon (blau) mit DNA (pink)

NUP98 dagegen beschäftigt sich mit dem Transport von RNA in und aus dem Zellkern. Das aus der Fusion der beiden Einheiten entstandene Produkt ist weiterhin in der Lage die vom PHD Finger vermittelte Bindung an ein spezielles, dreifach methyliertes H3-Histon (H3K4me3) einzugehen, doch nach erfolgter Bindung trennt es sich nicht wieder, verbleibt dort und verhindert die Bindung eines weiteren regulatorischen Enzyms, dass üblicherweise die Markierung entfernen und somit die Aktivität des Gens kontrollieren würde. Das gebundene PHD-NUP98-Fusionsprotein “beschützt” also sozusagen die epigenetische Markierung und vermittelt einen Dauer-Ein-Zustand des Gens. Passiert dies mit einem Gen, dass die Teilungsrate der Zelle kontrolliert kann man sich leicht ausmalen, dass die Folge dieses Fusionsproteins eine krebsartige Veränderung der Zelle und unkontrollierte Proliferation mit sich bringt.
Da es im menschlichen Genom mehr als 200 Proteine gibt, die eine dieser PHD-Finger Domänen besitzen, besteht die Möglichkeit, dass dieser Mechanismus an einer Vielzahl von verschiedenen Krankheitsbildern beteiligt ist.
Doch was kann man dagegen tun? Zum Beispiel eine gerichtete “Reparatur” der entsprechenden genetischen Information. Dies könnte anhand von Zink-Finger-Nukleasen erfolgen, die eine spezifische Gensequenz (in diesem Fall die veränderte) erkennen und einen Schnitt in den DNA-Strang setzen. Findet die auf beiden Seiten der veränderten DNA flankierend statt könnte eine zusätzliche nicht-veränderte Kopie des Gens eingefügt werden. Dieser Prozess würde von den Zink-Finger Nukleasen so lange wiederholt, bis keine der ursprünglich veränderten Varianten, die ja spezifisch erkannt werden, mehr vorhanden ist und somit keine Reparatur mehr nötig ist. (Zu diesem Thema wurde gerade eine Forschungsarbeit an der Maispflanze publiziert und auch hier wurde schon darüber berichtet)
Das ist natürlich alles noch Zukunftsmusik aber sicherlich ein interessanter neuer Mechanismus.

Wang, G., Song, J., Wang, Z., Dormann, H., Casadio, F., Li, H., Luo, J., Patel, D., & Allis, C. (2009). Haematopoietic malignancies caused by dysregulation of a chromatin-binding PHD finger Nature DOI: 10.1038/nature08036

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Kategorie: Wissenschaftsnews

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