Schlüsselprotein für amyotrophe Lateralsklerose (ALS)

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Autor: fee
Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine verheerende neurodegenerative Erkrankung des motorischen Nervensystems und verläuft tödlich. Bisher ist die kausative Ursache unbekannt, doch das könnte sich ändern, da Mutationen in einem altbekannten Gen möglicherweise eine neuretoxische Wirkung produzieren.
ALS kommt sowohl als familiäre (erbliche, nur ca. 10%) als auch als sporadische Variante vor. Die Schädigung der Motorneurone führt zu einem fortschreitenden Muskelschwund und zu Muskelspastiken. Das Auftreten von ALS ist selten und von 100.000 Personen erkranken 1-3 jährlich neu. Insgesamt tritt ALS etwa 1,5-mal häufiger bei Männern als bei Frauen auf und das mittlere Erkrankungsalter liegt oberhalb von 50 Jahren. Bemerkenswert ist hier eine Studie aus Italien, die ein erhöhtes Erkrankungsrisiko bei Profifussballern unter 49 Jahren nachwies (Chio et al. 2005). Die Lebenserwartung der Betroffenen nach der Diagnose ist gering (ca. 2-5 Jahre) und bisher gibt es nur ein zugelassenes Medikament (Riluzol), dessen Wirkung umstritten ist, da die zugrunde liegenden Mechanismen nicht voll erforscht sind und es aufgrund einer hypothetischen Krankheitsursache eingesetzt wird. Riluzol beeinflusst den Neurotransmitter Glutamat, doch wie genau das vonstatten geht ist unbekannt. Eine Interaktion mit bekannten Glutamat-Rezeptoren konnte nicht nachgewiesen werden. Doch Studien haben gezeigt, dass die Lebenserwartung verlängert wird und die Patienten möglicherweise länger in einem früheren Stadium der Krankheit verweilen.
Die einzigen bisher entdeckten Genmutationen im Zusammenhang mit ALS, betrafen das Gen für die Superoxiddismutase (SOD-1), deshalb auch der Rückschluss, das oxidativer Stress an der Krakheit beteiligt sein könnte. Doch problematisch ist hier, wie so oft bei Daten aus klinischen Studien, dass nicht alle Betroffenen Träger dieser Mutationen sind.
Im Jahre 2006 wurde dann, bei der Untersuchung proteinreicher Einschlüsse, die in den Motorneuronen von ALS-Patienten vorkommen, das Protein TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) entdeckt. Dies war eine Überaschung, da dieses Protein noch nie mit neurodegeneartiven Erkrankungen in Verbindung gebracht wurde. Bei Untersuchungen des entsprechenden kodierenden Gens (TARDBP), konnten dann 15 verschiedene Mutationen nachgewiesen werden (Sreedharan et al. 2008). Da diese Mutationen in mehreren Fällen heterozygot, also nur auf einem der Chromosomen vorkamen, wurde auf einen gain-of-toxic-function-Mechanismus geschlossen. Die Mutationen scheinen also eher die Funktion des Proteins so zu verändern, dass eine Toxizität entsteht, als die Funktion des Proteins zu zerstören. Untersuchungen mit einem Hefe-Modell zeigten, dass die Überproduktion dieser mutierten Genprodukte zu einer Ansammlung des normalerweise nukleären Proteins im Zytoplasma führen. Genau das passiert auch bei ALS-Patienten. Mit der Entdeckung dieses neuen Schlüsselgens ist die Herstellung gezielter Tiermodelle mit entsprechenden Mutationen möglich und die Erforschung der zugrundeliegenden Effekte und die Suche nach neuen Therapieansätzen kann beginnen.

J. Sreedharan, I. P. Blair, V. B. Tripathi, X. Hu, C. Vance, B. Rogelj, S. Ackerley, J. C. Durnall, K. L. Williams, E. Buratti, F. Baralle, J. de Belleroche, J. D. Mitchell, P. N. Leigh, A. Al-Chalabi, C. C. Miller, G. Nicholson, C. E. Shaw (2008). TDP-43 Mutations in Familial and Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis Science, 319 (5870), 1668-1672 DOI: 10.1126/science.1154584

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Kategorie: Wissenschaftsnews

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